医药外包行业专题报告及重点企业研究(95页)

CRO 行业雏形可以追溯到 20 世纪 40~50 年代,Huntingdon Life Sciences 和 Charles River Laboratories 等公司于这一时期成立,他们的业务不仅仅局限于 药学研究,包括为客户提供动物实验、药物分析等广泛的科学实验服务。20 世 纪 60 年代经历了“沙利度胺致畸”等恶性医疗安全事件后,美国 FDA 通过了 1962 Kefauver Harris 法案(药物有效性法案)等一系列规定,加强了对医药研 发和制造工业的监管力度,早期的实验外包公司开始为药企提供毒理学等临床 前试验服务。 当代意义的 CRO 行业在 20 世纪 70 年代末 80 年代初开始真正出现。一方面由 于欧美各大药企快速发展,不断推出新药,药物研发竞争加剧,对于药物研发 时间、效率和成本提出了更高的要求;另一方面由于各国医药监管逐步趋于完 善,对于药品研发、生产、销售的监管更加严格,对新药申报的相关规定和技 术要求越发复杂,因而对于专业的临床研究服务需求加大。这一时期昆泰、PPD、 科文斯等全球 CRO 巨头陆续成立,CRO 企业的业务类型从传统的临床前试验 扩展到临床试验、数据统计、数据管理等其他服务。 重磅炸弹时代开启,医药研发投入大幅提升。这一时期对于医药制造业来说是 一个激荡的时代,1986 年西咪替丁成为历史上第一个年销售额超 10 亿的重磅 炸弹药物,而第一个他汀类药物和第一个抗抑郁类药物百忧解都在 1987 年获 得批准,药物研发的化学药时代的高潮即将到来,而随之而来的是大规模的研 发投入,重磅炸弹药物涌现,me-too、me-better、首仿药均有机会分享高额利 润,CRO 行业也随之迎来黄金机遇。随着研发投入加大,对研发效率的要求提 高,药物的研发成本也出现了快速增长,外包需求愈发强烈。全球 CRO 龙头 也在这一时期加速业务拓展,承接更多的研发外包订单。 龙头企业开始发展壮大,行业并购活动频繁。PPD 收购了 Pharmaco 和一些小 规模欧洲公司。Charles River 通过收购 Inveresk 从临床前 CRO 进入临床 CRO 领域,昆泰在 90 年代初将业务拓展到了欧洲和亚太地区,收购了一系列小型企 业。Covance 于 1997 年从陶瓷玻璃制造商康宁公司(Corning Inc)剥离,开 启了逐步成长为 CRO 巨头之路。与此同时,研发成本持续攀升,每个新药平 均研发成本从 90 年代初的 4.5 亿美元提高到 2003 年的 8.02 亿美元 ,药物研 发产业链的精细化分工趋势明确,CRO 行业渗透率大幅提升。从全球供需分布 视角来看,亚太地区 CRO 行业起步,全球化分工促使 CRO 供给向亚太地区转 移。国内 CRO 开始进入萌芽期,2000 年在上海成立,2002 年,尚华 医学在张江、在广州成立。2003 年 6 月,CFDA 正式发布《药物临床 试验质量管理规范》,在法律上确立了 CRO 公司的地位,国内 CRO 行业进入 高速发展阶段。此后、、润东医药、等陆续成立。 金融危机后大型药企研发投入增速放缓,全球医药研发投入趋于平稳增长。?CRO 行业受益于渗透率的持续提升以及小型医药研发企业(Biotech)的蓬勃发展,增速高于医药研发投入。全球产业链分工在地域间转移,亚太地区成为 全球 CRO 服务的主要供应者。中国和印度等国拥有庞大的患者群体,临床试 验患者招募成本较低,仅为发达国家的 30%~60%,加之中国拥有工程师红利 带来的低成本比较优势,成为接收海外研发订单转移的重要市场。在全球 CRO 进入稳定发展期后,国内 CRO 市场出现了爆发式增长,2012 年泰格医药成为 第一家在 A 股上市的 CRO 企业, 2015~2018 年药明康德完成了美股私有化拆 一为三的回归之路,合全药业、药明生物、药明康德分别在新三板、港股、A 股上市。 外包服务行业伴随药物研发而成长,药物研发范式的转变也带来了CRO/CDMO 行业生态的变化:? 药物发现从小分子向大分子再向细胞/基因治疗转变,靶向性增强,研发方 向更加明确,对CRO的药物发现能力的要求也从化合物筛选向靶点研究、 抗体发现、细胞结构设计等方向转变; ? 临床前 CRO 从化学药时代的药代动力学、药效学、安全性评价、毒理评 价等向生物制剂的抗体制备、细胞系开发、表达、检测等转变,所依赖的 研发技术平台也随之发生变化; ? 临床 CRO 的定位基本未发生变化,实验设计、患者招募、现场管理、数 据统计等能力要求仍然是重要的竞争力; ? CMO/CDMO领域从小分子CMO过渡到大分子CDMO再过渡到细胞/基因 CDMO,对于生物制剂技术平台更新、生产工艺设计优化、产能供给等方 面的要求逐渐提升。 医药研发生产服务行业主要包括:合同研发服务(CRO)与合同生产服务/合同 生产研发服务(CMO/CDMO)。?CRO 企业主要为医药研发企业提供临床前研究 及临床研究两大类服务,CMO/CDMO 服务模式主要是接受药企委托,按照合 约提供工艺开发、配方开发、 定制化生产等服务。 药物研发是一项高风险、高投入、长周期和精细化的系统性工程,其专业程度 较高,流程十分复杂,各国药物研发及注册上市都受到了严格的监管。药物研 发的主要流程,大致可以分为:化合物研究阶段、临床前阶段、临床试验阶段、 药品注册审批阶段、上市后监测阶段。在整条产业链当中,CRO/CMO 企业均 可为药企提供外包服务。 化合物研究阶段的主要目的是筛选可能具有治疗作用的化合物。按照时间顺序 可划分为早期研究、靶标选择与证实、先导化合物研究、早期安全测试和先导 化合物优化。 ? 早期研究的目的是了解疾病的起因和原理,并据此选择合适的靶标(蛋白 酶、受体、离子通道等),使得药物分子有可能通过与靶标发生作用从而对 疾病产生治疗作用,这种可能发挥作用的药物分子被称为先导化合物。 ? 先导化合物通常是几千到上万个待选的分子,可以通过发掘天然活性物质、 筛选现有化合物、或设计新化合物合成路线等方式发现。先导化合物需在 经过一系列药物吸收、分布、代谢、排泄能力以及毒理性的测试进一步被 筛选。并通过对构效关系理化性质进行优化后成为候选药物。数千到上万 个先导化合物在化合物研究阶段过后将被筛选为 200 余个候选药物,进入 临床前研究阶段。 临床前研究主要对候选药物进行实验室研究和活体动物研究,主要目的是观察 候选药物对目标疾病是否产生作用,并进行安全性评估。安全性评估主要包括 单次给药的毒性试验、多次给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、 致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验等。数百个候选药物中只有 1~5 个化合物能够进入临床阶段。 临床研究前需要进行临床试验申请。向监管机构(美国 FDA、中国国家药品监 督管理局等)提交的新药临床试验批件申请(IND, Investigational New Drug) 中包含了临床前研究得到的信息:候选药物的化学结构、对人体的主要作用原 理、药物的副作用、生产制造工艺研究、药物质量和稳定性、详细的临床试验 方案等。在得到监管机构的临床试验批件后方可开展临床试验。 临床试验包括 I、II、III、IV 期四个阶段。其中 I~III 期试验在新药上市前进行,IV 期临床试验在新药上市后进行。在完成 III 期临床试验后,需要汇总、评估、 分析临床试验数据,以证明药物的安全性与有效性,向监管机构提交新药注册 申请(NDA, New Drug Application)。监管机构对药企提交的数据进行充分的 审查后方可批准新药注册、上市销售。 产业链分工精细化,大型制药企业先做加法再做减法。从医药制造业历史发展 趋势来看,大型药企早期可能从药物研发或药物生产起家,业务相对较为单纯。随着规模的扩大,进入由简入繁的加法过程,开始逐渐整合上下游业务:加大 新药研发投入、加强市场推广力度、并购整合新业务、涉足流通配送环节等, 贯穿产业链的整合能力成为大型药企的主要竞争力。但随着业务体量持续增长, 医药行业监管趋严,产业链分工趋于精细化,部分业务环节的运营效率出现下 降,大型药企开始进入由繁入简的减法过程:将效率较低的业务环节进行外包 或出售,专注于盈利能力较强的业务环节。 CRO 企业能够有效降低成本,提高研发效率。在行业监管趋严、产业链复杂化、 分工精细化的趋势下,CRO 企业能够利用在药物研发领域的专业性、低成本、 高效率的优势,承接医药企业部分研发环节。具体来看,CRO 相比医药企业在 研发上的主要优势包括: ? 较低的研发成本:相比大型药企 CRO 的人力成本相对较低,根据 Tufts 药 物研发中心的数据,海外 CRO 企业人力成本比大型药企低 20-30%,考 虑到亚太地区的工程师红利,这一优势对于亚太地区的 CRO 企业更为明 显。 ? 较高的产能利用率:新药研发的流程复杂、耗时持久,若药企研发管线较 少,整个研发流程全部通过自建团队完成的效率较低。CRO 企业通过接受 大规模的订单,能够有效提高研发团队的产能利用率。 ? 加快研发进度:CRO 研发团队参与订单较多,具有较为丰富的研究、试验、 统计、申报经验,能够有效提高研发效率,根据 Tufts 药物研发中心的数 据,有 CRO 参与的药品研发环节能够缩短 25-40%的研发周期。 ? 临床试验机构与受试患者的可及性:CRO 企业在临床试验过程中能够与临 床试验机构建立更为密切的合作关系,同时,IQVIA 等行业龙头拥有庞大 的患者数据资源,能够更高效地匹配和招募特定适应症的受试患者。 在研发阶段 CMO/CDMO 企业能够提供制剂合成工艺设计、原料药及 API 工艺 研究及生产、药物有效性及稳定性检测、小规模试验样本生产,在商业化阶段, 能够提供剂型工艺开发及优化、cGMP 质量保障、原料药 API 及制剂的规模化 生产。相比于医药企业的主要优势在于: ? 降低资本性支出:在 MAH 制度下药企无需自建生产工厂即可实现产品的 规模生产与销售,减少了资本投入与资金需求 ? 较高的产能利用率:CMO/CDMO 企业可以建设具有较强通用性的多功能 车间,从事多种临床后期阶段新药开发及商业化阶段原料药、中间体及制 剂的生产,在某类产品需求不足的情况下可以生产其他类别产品,提高产 能利用率。 ? 加快研发及商业化进度:CDMO 企业能够在研发阶段及商业化阶段提供药 物合成工艺设计服务,凭借其丰富的经验与较强的生产能力提高研发效率 与商业化进度。 ? 优化合成路线,提高生产效率:CMO/CDMO 企业能够利用相关领域的研 发、生产经验,帮助制药企业设计更高效、更优化的药物合成路线 CRO/CMO 能够为新药研发生产提供一站式的服务。CRO 企业在新药研发的整 个流程,从药物发现阶段、临床前试验阶段、临床试验阶段到生产阶段都能够 承接医药企业的外包需求,从而提供端到端的一站式服务。而具有这种一站式 服务的能力也将成为 CRO/CMO 企业重要的竞争优势,尤其对于 CMO/CDMO 企业来说,若能够在前期研发阶段提供原料药 API 等的小规模生产服务,将在 商业化阶段的订单竞争中具有显著优势,为保证合成工艺的稳定性,制药企业 倾向于与相同的 CMO 企业合作。 随着 CRO 行业的快速发展与龙头公司在产业链上下游的布局延伸,CRO 公司 的商业模式从传统的服务费模式向各类创新模式转变,目前主流的 CRO 商业 模式包括: ? 传统交易模式:CRO 企业按照约定的合同收取研发服务费用,研发失败的 风险由药企单独承担,这是最初 CRO 企业的主要商业模式,其弊端在于 CRO 企业难以分享新药上市后的超额回报,而药企则承担着较大的风险; ? 里程碑模式:在药物研发的生命周期中设置数个“里程碑”节点,即按照 合同进度分段付费,在完成某一“里程碑”后药企即向 CRO 支付相应比 例的服务费,这一模式通常适用于研发周期较长的项目; ? 结果导向型模式:这一模式下,尽管项目服务费会在合同中事先约定,但 需要根据研发进度与结果分期付清,若在进度上延期会导致服务费减少, 而进度提前也会有额外的奖励,但最终的目标是达成特定的研发结果,这 一模式下,CRO 企业需要承担一定的研发失败的风险,若约定的结果未能 达成,收入将受到较大影响; ? 风险共担模式:CRO 企业与医药企业建立更为密切的战略合作关系,双方 约定“风险共担,利益共享”,CRO 企业有望分享新药上市后的巨额利润, 也相应地在较大程度上承担失败的风险。 对于临床试验的不同环节,医药企业的外包渗透率及选择的合作模式有所差异。?对于临床试验机构选择、现场管理、数据统计、医学监察等环节,外包比例相 对较高,采取战略合作模式的比例也相对较高。而对于医学写作、财务管理等 环节,外包比例相对较低。 CMO/CDMO 的商业模式从传统模式向定制化模式转变。传统模式下 CMO 企 业与药企的合作方式为“技术转移+定制生产”,目前逐渐向“合作研发+定制生 产”的 CDMO 模式转变。因为后者能够更深入地参与研发流程,从创新药研发 的早期即介入其中,同制药企业的研发、采购、生产等整个供应链体系深度对 接。从而建立在创新药的整个生命周期中持续合作,有利于双方的技术理念和 管理体系不断磨合,进而形成深度的战略合作关系。对于药企来说,有利于保 障新药上市后的质量、稳定性、以及持续可靠的供应,对于 CMO/CDMO 企业 来说,有利于增加客户黏性,保持业务的稳定增长。 生物药研发流程较小分子化药具有一定差异。随着药物研发从化学药时代逐渐 进入生物药时代,以单抗为代表的生物药开始大放异彩,相比于传统的小分子 化学制剂,生物制剂在药物发现、临床前研发、临床试验、商业化生产方面均 具有一定差异。由于蛋白质、核酸、细胞的结构更为复杂,对生物活性、稳定 性要求较高,相比化学制剂在早期研发过程中对于原料药的制备、生产具有较 高的技术要求。CDMO 企业能够在早期即参与到医药企业提供生物原料药的研 发、生产服务中,利用自身的技术与产能优势加快研发进度,并且在后期的商 业化阶段,提供更大规模的稳定的生产服务。生物制剂的 CDMO 服务可以分以下几个环节: ? 药物发现阶段:基于理论靶点及通路,构建具有特定功能的大分子结构, 筛选、检验可能具有治疗作用的备选药物,主要包括:目标验证、筛选制 备、生成及导联选择、导联优化及表征及在研药物选择等步骤; ? 临床前阶段:对备选药物进行体外研究,通过实验室研究及动物研究评估 药物的安全性及其对目标疾病的生物活性。这一阶段 CDMO 企业能够提供 细胞系工程及开发、检测、配方及工艺开发、产品分析表征、cGMP 细胞 库及细胞系表征、检测及工艺验证及病毒清除验证等服务。 ? 临床阶段:通过临床试验确定生物制剂的安全性及疗效,包括 I 及 II 期临 床试验(也称早期试验)及第 III 期试验(也称后期试验)。这一阶段 CDMO 企业能够提供单抗/重组蛋白/抗体偶联药物 cGMP 原料药制造、批次放 行检测及稳定性测试、灌装及封装及监管支持等临床开发服务。 ? 商业化阶段:在药物获批上市后,CDMO 企业可利用前期开发阶段积累的 生产经验,更快地实现生物制剂的规模化生产,提供细胞培养、采集、净 化、储存及装运等服务。 全球 CDMO 龙头对生物制剂临床前研发到商业化阶段进行了全面覆盖。由于生 物制剂的早期研发阶段原料药的生产工艺技术难度较大,CDMO 企业通常会从 药物发现或临床前阶段即参与原料药生产服务,而在后期商业化阶段,为保证生产工艺的稳定性,较少会更换早期参与生产服务的 CDMO 企业,因此全球 CDMO 龙头多数建立起覆盖整个研发到商业化流程的端到端的服务体系。 全球 CRO 行业保持稳健增长。根据 Frost Sullivan 统计,全球 2018 年全球 CRO 行业市场规模达到 578 亿美元,同比增长 10%,其中药物发现阶段市场 规模 115 亿美元,临床前 CRO 市场规模 84 亿美元,临床 CRO 市场规模 419 亿美元,近年来按研发流程分类的三大细分领域市场规模占比基本保持稳定。预计到 2023 年,CRO 行业规模将达到 951 亿美元,2018~2023 年 CAGR 达 到 10.47%。 全球 CMO 市场增速有望提升。根据 Frost Sullivan 统计,全球 2018 年全球 CMO 行业市场规模达到 268 亿美元,同比增长 12.6%,其中小分子药物 CMO 市场规模 204 亿美元,生物制剂 CMO 市场规模 64 亿美元。未来随着生物药研 发热度提升,生物制剂在全球药物市场中占比提高,生物制剂 CMO 市场将保 持较高增速,带动 CMO 行业规模增速进一步提升,预计到 2023 年全球 CMO 市场规模将达到 519 亿美元, 2018~2023 年 CAGR 达到 14.13%,生物药 CMO 占比从 24%提升到 35%。 单独就生物制剂来看,其研发及生产外包服务市场规模增速将高于 CRO/CMO 行业整体增速。根据 Frost Sullivan 统计,2012~2016 年全球生物制剂研发 生产服务市场规模保持 14.9%的年复合增长率,2016~2021 年,CAGR 将提升 到 19.0%,超过了 CRO/CMO 行业的平均增速。 全球 CRO 龙头企业经过并购整合,集中度不断提升。Covance(LabCorp)、 IQVIA、SYNEOS、Parexel、PRA 等前五大龙头公司市场份额超过 50%,中 国 CRO 龙头药明康德历经多年发展在全球市场份额排名也已经进入前十。主 要原因在于 1) 20 世纪末,全球龙头 CRO 企业并购活动活跃,昆泰、科文斯、PPD、 Parexel 等龙头公司多成立于 20 世纪 80 年代,在 90 年代实现上市后凭借较充足 的资本支持进行了数十次并购,在行业洗牌的过程中成长并巩固龙头地位; 2) 行业龙头效应显著,龙头公司并购后产业链覆盖全面,服务能力大幅提升。小公司由于人员、资源、经验有限,多专注于细分领域,缺乏全面的覆盖 能力和产业链延伸拓展能力; 3) CRO 行业属于人才密集型行业,龙头企业品牌知名度较高、研发经验较为 丰富、订单质量较高,同等待遇下吸引人才能力较强,而更多的人才储备 将为企业提供更大的产能与服务优势,从而实现正反馈效应。 相比之下,全球 CMO 行业集中度相对较低。主要原因为,不同于 CRO 行业属 于人才密集型产业,CMO 企业更依赖于固定资产投资(实验室建设)、产能利 用率,因而头部聚集效应可能相对 CRO 行业减弱。 具体到生物制剂领域,研发生产服务行业集中度仍旧较低。虽然由于生物制剂 的生产技术壁垒相对更高,但行业集中度仍然较低,2018 年前五大龙头企业市 场份额仅有 29%。但随着龙头企业产能扩增,技术积累建立起更高壁垒,行业 集中度有望持续提升。 国内 CRO 市场持续高景气度,保持较高增速。根据 Frost Sullivan 数据, 2018 年国内 CRO 市场规模接近 58 亿美元,其中药物发现市场规模 11 亿美元,临 床前 CRO 市场 15 亿美元,临床 CRO 市场 32 亿美元。受益于全球医药外包订 单向亚太区转移,以及国内工程师红利带来的成本优势,近年来国内 CRO 行 业保持了较高的增长,2014~2018 年 CAGR 达到 29.2%。预计到 2023 年市场 规模能达到 214 亿美元,2018~2023 年 CAGR 预计能够达到 29.6%。 国内 CMO/CDMO 行业增速仍将提升。2018 年国内 CMO/CDMO 行业规模达 到 24 亿美元,其中小分子药物与生物制剂之比接近 2:1,这一比例到 2023 年 左右将达到 1:1 左右。受益于国内生物制剂研发热度的提升,未来 CMO/CDMO 行业市场增速将进一步提升。预计 2023 年市场规模有望达到 85 亿美元, 2018~2023 年 CAGR 将达到 28.9%。 具体到生物制剂 CDMO 领域,国内市场在全球增长最快。国内生物制剂研发生 产服务市场由2012年的7亿元增长至2016年的21亿元,年复合增速为30.5%, 预计 2016-2021 年复合增速能够达到 34.8%,远超全球其他地区的增速。 国内 CRO 行业竞争格局同样呈现龙头聚集效应,但集中度不及全球市场。药 明康德、、泰格医药等前三大龙头企业市场份额约为 26%。根据火石 创造数据,截至 2018 年 12 月底,我国共有 1520 家 CRO/CMO 企业,其中在 2010~2015 年行业快速发展时期,每年新成立的医药外包企业数量约 100 家左 右。2015 年以后随着“722”临床自查造成行业格局洗牌,行业年新增企业数 量放缓,供给端逐步出清,向高技术、高质量服务转变,市场份额向龙头集聚 明显。 国内生物制剂 CDMO 行业竞争格局较为集中,药明生物在国内市场居于领先地 位。国内生物药 CDMO 行业仍处于爆发前期,目前国内能够提供生物制剂研发 全流程服务的国产企业仍相对较少,药明生物凭借多年的研发经验与积累、投 资新增产能优势,快速实现了规模拓展,国内市场份额处于绝对龙头地位。药 明生物占国内生物药 CDMO 市场的份额从 2015 年的 36.4%增长到 2018 年的 75.6%。 全球医药研发支出持续保持增长态势,根据 EvaluatePharma 统计,2018 年全 球医药研发支出达到 1820 亿美元,同比增长 5.0%。2013~2018 年复合增长率 为 5.34%。预计 2018~2024 年的复合增长率约为 2.94%。全球医药研发支出的 增长的主要影响因素包括:1)行业景气度提升,新药研发管线数量持续增长;2)新药研发难度加大,获批的平均成本提升;3)原研药专利悬崖临近,仿制 药研发力度加大。 行业景气度提升,全球药物研发管线数量再创新高。根据 Pharmaprojects 统计, 2019 年新药研发管线数量达到 16181 个,同比增长 6%,全球药物研发行业仍 然保持着较高的景气度。从临床阶段来看,其中超过一半的研发管线集中在临 床前阶段,2019 年共 8520 个,同比增长 6%,进入临床 I 期与 II 期的管线数 量分别同比增加了 7%和 9%,但临床 III 期、申报中或已获批的药物数量同比 只有微小增长或下降,也体现出临床 II 期进入临床 III 期的较大难度。 新药研发难度加大,临床 I 期至最终获批的整体成功率仅有 9.6%。虽然有近 63%的药物从 I 期进展到 II 期,但只有 31%的药物从 II 期进展到 III 期,另有 42%的药物在 III 期失败。从临床 I 期到最终获批的综合成功率仅有 9.6%。而在 20 世纪八九十年代,药物研发的综合成功率在 20%左右。 新药研发难度加大导致研发成本大幅提升。进入 21 世纪以来,新药研发成功的 平均成本大幅提升。根据 Tufts 药物开发研究中心数据,20 世纪 70-80 年代的 新药研发总成本平均约为 2.1 亿美元,其中临床前 1.2 亿高于临床研究的 0.9 亿美元。到 20 世纪 90 年代初,总成本提高到了 4.5 亿美元,增幅在一倍以上。而到 2003 年,这一数字提高到 8.02 亿美元,临床研发成本也开始超过临床前 研发成本。到 2016 年,单药研发成功的平均总成本已经提升到约 25.58 亿美 元。由于药物开发周期较长,这里对成本的测算考虑进了直接的现金投入(平 均约为 14 亿美元)以及投入资本的时间成本(平均约为 11.6 亿美元) 专利悬崖临近,推动仿制药研发热潮上升。2010 年以来每年专利到期的原研药 年销售规模在 300~500 亿美元之间,占全球专利药市场 5%~7%的份额,由于 原研到期仿制药进入市场导致的市场损失每年在 120~230 亿美元之间。根据 EvaluatePharma 预计,在经历 2020 和 2021 年两年的专利到期低谷期之后, 2022 和 2023 年又将迎来新一轮的专利悬崖,到期专利药预计市场规模分别为 400 和 570 亿美元。 医药产业链精细化分工,成本效率优势促使外包比例提升。2017 年从全球医药 市场研发外包比例达到 36%,其中临床 I-II 期外包比例相对较高,分别为 42% 和 47%,临床前及临床 III 期的的外包比例平均为 37%和 32%。 头部大型药企自研管线平均占比 53%,外包需求持续景气。2019 年诺华集团 (Novartis)继续蝉联全球研发管线最多的药企,其管线数量达到 219 个,其 中自研管线比例接近 60%。排名第二的是日本药企武田制药(Takeda),管线 数量从 2018 年的 164 个,大幅提升为 211 个,排名也从第九升至第二,其自 研管线比例仅为46.9%。排名TOP20的医药企业自研管线平均占比仅为53%, 其中自研管线占比最高的是拜耳公司(Bayer),达到 71%。综合来看,处于成 本效益考虑,大型药企将部分研发工作外包给 CRO 企业是一种普遍现象,未 来随着研发投入和难度的持续提升,预计这一现象将愈发显著。 受益于一级市场热度提升,创业型生物医药企业涌现。随着药物研发方向从传 统的小分子化学药转向以肿瘤治疗为目的的生物药与细胞治疗,技术范式的迁 移给予了早期初创企业与大厂同台竞技的机遇。单抗、细胞治疗、基因治疗等 生物疗法的诱人前景吸引全球资本市场加码医药研发,一级市场热度持续提升, 为早期生物医药研发企业的成长提供了充足的资金。2018 年全球医药健康领域 融资事件达到 1410 起,融资额超过 338 亿美元,同比增长 57%,其中投资于 生物技术细分领域的金额最高,达到 138 亿美元,涉及 309 个项目,次之的医 药研发,共投资 187 个项目,总金额 69 亿美元。 全球药物研发行业格局呈现分散化趋势,Biotech 企业蓬勃生长。根据 Pharmaprojects 统计的历年全球药物研发管线集中度情况,管线最多的十家公 司数量占比从 2011 年的 13.3%下降到 2019 年的的 6.4%,与此同时,管线数 量仅有 1~2 个的小公司数量占比则从 14.8%提高到 19.3%。 小市值医药公司研发投入增长显著,所获成果颇丰。如果以 100 亿/500 亿美元 市值作为小、中、大市值医药企业的划分界限,小市值医药公司的研发投入较 100 年前有显著提升。同时,近年来小市值公司在 FDA 获批的新药数量也已经 占据半壁江山。Biotech 借助资本的力量,能够专注于某个细分领域的顶尖技术, 加之 CRO/CMO 企业提供的外包服务质量的提升,Biotech 已经成为医药研发 领域一只不可忽视的力量。 小分子化合物研发高峰期已过,市场份额仍占据主流,大分子抗体药进入高速 增长期,细胞治疗与基因治疗冉冉升起。基于我们对药物研发历史的回顾,20 世纪下半叶至 21 世纪初是小分子化药的巅峰时期,重磅炸弹药物频出。时至今 日,尽管传统化药在全球医药市场销售额中仍占据主导地位,且小分子药物的 研发(尤其是小分子靶向药)及重磅药物的仿制仍在持续投入,但其研发热度 有被生物药超越的趋势。 全球生物药市场规模预计将稳健增长,在全球药物市场中份额将持续提升。?2018 年全球生物药市场规模已经达到 2618 亿美元,未来五年预计仍将保持8%~10%的增速,到 2023 年有望超过 4000 亿美元。2018 年全球药物市场中 生物药的销售额占比达到 28.16%,较 2010 年的 17.87%有显著提升,预计到 2024 年将达到 31.73%。 从历史回顾来看,FDA 批准的抗体药物在 2014 年之后进入高峰期。?1997~1998 年是抗体药物在 FDA 获批的第一个高峰期,首个人源化单抗帕丽珠单抗与重磅 药物利妥昔单抗均于 1997 年上市,1998 年曲妥珠单抗、英夫利昔单抗等重磅 药上市。2002 年尽管只有 2 个抗体药物在 FDA 获批上市,其中就包括当世药 王阿达木单抗作为首个全人源单抗登上历史舞台。2014~2018 年每年获批的单 抗药物都在 5 个以上,随着前期各大药企研发管线不断进入申报期,预计未来 生物药上市的热度仍将持续,抗体药物为首的大分子生物药将占据越来越高的 市场份额。 从当前全球重磅药物格局来看,生物药已经占据了全球销售额 TOP10 榜单的 主要位置,预计到 2024 年,这一格局仍将持续。根据 EvaluatePharma 预测, 2024 年帕博丽珠单抗(Keytruda)将超越阿达木单抗(Humira)成为全球药王, 而彼时全球销售额前十大药物中单抗、融合蛋白等生物药仍将占据主流位置。 从研发管线布局来看,生物药管线占比持续提升。2018 年全球药物研发管线中 生物药管线占比已经接近 40%,尤其是 2015 年以来占比大幅提升。这一趋势 预示着,未来研发管线转换为上市药品后生物药占比仍将保持增长趋势。 细胞治疗及基因疗法市场规模仍处于孵化期,技术成熟后有望成为新的爆发点。?根据 Frost Sullivan 数据,2018 全球细胞及基因疗法市场规模 12 亿美元,同 比增长 20%,相比于单抗市场的 1448 亿美元存在百倍的差距。考虑到 2017 年作为 CAR-T 技术元年,越来越多的细胞治疗与基因疗法的研究开展,个性化 治疗方向具有巨大潜能。 综上可见,生物药研发已经进入了高速发展期,预计未来在全球市场中的地位 将越发重要。一方面,单抗、融合蛋白等技术的大幅研发投入与管线布局,为 CRO/CMO 行业提供了大量的需求与机遇;另一方面,大量围绕传统化学药服 务的 CRO/CMO 企业可能面临向生物药、细胞治疗转型的挑战,在化药研发的 高潮期已过的情况下,具有大分子药物、细胞、基因疗法的研发外包服务能力 的企业将在未来的竞争中占得先机。 成本差异推动全球医药研发外包订单向亚太地区转移。全球医药研发难度加大、 成本提升,是 CRO/CMO 行业发展壮大的直接推动力,在 CRO 行业内部,不 同地区的人力成本差异与人力资源质量差异导致了外包供给在全球不同地区发 生转移。中国企业在这一领域虽然起步相对较晚,但得益于人力成本较低的工 程师红利,具有较强的成本优势,传统的全球 CRO 龙头也积极在人力成本较 低的亚太地区布局。 工程师红利带来成本优势,各阶段试验成本优势明显。CRO 行业属于人才密集 型行业,需要化学、医学、药学、生物统计学等各领域的专业人员提供服务。受我国高等教育招生规模扩招、研究生毕业人数增长、海外高素质人才归国数 量提升等因素影响,医药研发领域人才资源储备丰富,且人力成本相比发达国 家有显著优势,使国内 CRO 企业的竞争力提升。在化合物筛选、临床前与临 床试验各阶段,国内试验成本仅有发达国家试验成本的 30%~60%,能够大幅 节约研发支出。 患者基数较大,招募难度较低。亚太地区中国、印度等国家人口众多,较高的 人口基数导致各类药物适应症的患者基数大,为临床试验的患者招募工作提供 更大的便利,有利于降低招募成本,加快临床试验进度,缩短药物研发周期。以 PD-1/PD-L1 为例,国内患者招募的入组速度中位数是美国的 5~7 倍。 欧美国家临床外包需求外溢,主要流向亚太地区。综合以上人力成本、招募便 利程度、临床试验进度等优势,全球 CRO 行业供给分布中,亚太地区承担了 主要的供给作用。全球 CRO 行业上游需求主要来自北美与西欧地区,占比合计达到了 74%,而 CRO 服务的供给则主要由北美和亚太地区提供。其中亚太 地区供给份额超出需求份额 10 个百分点。 国内主要 CRO/CMO 企业收入主要来自于海外。国内行业龙头主要承接海外业 务,其海外收入占比在 60%~90%之间,未来预计仍将以承接海外订单为业务 主导。但是需要注意的是,各公司过去三年海外收入占比整体呈现逐年下降趋 势,说明来自国内的收入份额开始逐步提升,这样反映了近年来国内创新药、 一致性评价等试验需求的热度提升。未来在承接海外订单与国内需求旺盛的双 重刺激下,国内 CRO/CMO 行业有望实现高增速发展。 国内 CRO 龙头企业发展初期主要以承接海外外包订单转移为主,其海外收入 占比均超过 50%。随着国内医药行业在政策引导下由仿制药向创新药转变,本 土医药研发需求爆发,尤其是创新药的研发热度持续提升。2013 年~2018 年 A 股上市公司的研发支出大幅提升,五年的 CAGR 达到 31.75%。、复 星医药等龙头企业的研发支出也大幅提升,而随着其新药进入收获期,创新品 种带来丰厚的现金流进一步为研发投入提供资金支持。 创新药及生物药申报数量保持增长。2018 年药审中心(CDE)受理的 1 类化药 创新药注册申请共有 157 个品种,其中受理创新药 NDA 有 16 个品种,较 2017 年增长了一倍。治疗用生物制品的临床申请与上市申请受理数量也大幅提升。总体而言,随着我国医药行业政策引导向创新方向转变,创新药研发将成为医 药行业的主要发展推动力。 我国医药健康领域融资额仍保持较高增速,生物技术、药物研发与医疗器械成 为融资的热门领域。国内医药健康领域融资额在 2013~2016 年棋牌游戏间激增,2017 以来增速逐步回落,近三年基本保持年化 10%左右的增长。投资额提升的同时, 融资事件数量有降低趋势,也即意味着单个项目的的融资额更高。2018 年医药 制造、生物技术与医疗金融(主要由于平安医保单起项目融资额达到 11.5 亿美 元)是融资额最高的三大细分领域,医疗器械的融资事件数量最高,达到 141 起。 Biotech 融资火热,前十大融资项目中半数投资药物研发领域。2018 年医药健 康领域融资额 TOP10 的项目中,主要以药物研发与互联网+医疗类为主。其中 腾盛博药、基石药业、同润生物、信达生物等均为创新药研发企业,专注的研 发领域多与肿瘤治疗相关。 Biotech 自身研发能力有限,多与 CRO 企业合作。早期生物医药企业规模较小, 主要专注于核心研发环节,在候选化合物生产、临床前研究、临床试验等多个 环节可能需要 CRO/CMO 提供服务。尤其对于近年来出现的虚拟研发 VIC 模式 (VC+IP+CRO), 制药企业利用风险投资获得的资金购买早期专利技术,并将 大部分临床前与临床研发工作外包给 CRO 企业,最终以较低成本实现药物的 研发、注册与上市。对于这一类虚拟研发企业,CRO 服务费用是其主要的成本 构成。同时在该模式中,CRO 企业也可以利用其资金优势与行业经验通过成立 产业投资基金等方式对 VC 机构或直接对医药企业出资,从而建立更为密切的 合作关系。 长时间以来仿制药占据我国国产医药市场主流,尽管国内医药企业众多,药品 种类丰富,但新药研发能力不足,国产新药数量较少、质量较低。近年来国家 加大了对创新药研发的重视程度,连续出台多项政策鼓励新药研发,提高新药 审评效率,缩短新药上市时间;同时对于存量的同质化仿制药进行整顿,取消 医药加成,解除医院与药品销售的利益绑定,推动药品降价,取得了较好的成 效,一方面通过医保资金的节约为创新药的开支提供了更多的资金额度,另一 方面也在客棋牌观上推动了仿制药行业向创新方向转型。 GCP 与 GLP 确立 CRO 行业基本规范,为行业发展奠定基础。2003 年,CFDA 制定了《药物非临床研究质量管理规范》及《药物临床试验质量管理规范》,规 范了国内药物的非临床研究和临床试验,在法律上确立了 CRO 公司的地位, 规定临床试验申办者可委托合同研究组织执行临床试验中的部分工作。确立了 CRO 与申办者、临床研究机构、临床试验受试者之间的法律责任关系,以及新 药研发过程中相关数据、成果等知识产权的归属等问题,,为 CRO 行业的发展 奠定了基石。 药品审评效率提高,创新药上市速度提升。近年来由于临床自查、重大专项、 特殊审批、优先审评等政策的实施,CDE 对新药的审评效率显著提高。2015 年之前国内新药申报到获批临床的审评时间平均接近 2 年,新药上市的时间甚 至在 3~4 年以上。在优先审评等政策实施后,新药审评速度明显提升,部分新 药审评时间缩短到 2 年以内。 MAH 制度落地,促进产业链要素灵活配置。2019 年 8 月 26 日,新修订的《中 华人民共和国药品管理法》表决通过,于 12 月 1 日起施行,历经 3 年试点的 MAH 制度也将正式确立法律地位。药品上市许可持有人制度(MAH)是指拥有 药品生产技术的主体在获得药品上市许可后,对药品质量在其整个生命周期内 承担主要责任的制度,持有人可选择自行生产药物或委托其他主体生产,在这 一制度框架下,药品上市许可与药品生产许可可以分离,药品产业链上的生产 要素可以更加灵活地配置。 MAH政策有效促进了医药行业创新的积极性,加快审批进度。在 MAH制度下, 医药研发机构可以作为持有人在不具备生产能力与销售能力的情况下实现新药 上市销售,大大提升了研发的积极性。在此制度下,如果不含技术审评时间, 新药临床申报可由之前的 117-127 天缩短至 14 天;若包含技术审评时间,则 由原先的 12-18 个月缩短至 9.5 个月,大幅度加速了新药的上市进程 MAH 制度丰富了 CRO 企业选择的多样性。在此制度下,CRO 企业作为具有 丰富研发经验的机构,将面临更多的发展机遇: 1) CRO 与药企可采取更为灵活的合作模式,改变以往的佣金服务费销售模式,充分利用 CRO 企业研发能力与医药企业的生产销售能力,在“利益共享, 风险共担”的合作框架基础上进一步建立更密切的合作方式; 2) 提供了 CRO 企业转型为轻资产医药企业的可能性,在自主研发能力较强 的情况下,可以选择自行开发新药,依托下游 CMO 的生产能力、CSO 的 销售能力,无需建设生产线和销售团队即可实现研发的药品上市销售,实 现 CRO、CMO、CSO 产业链的有机串联; 3) 提升 CRO 企业纵向延伸能力,具有丰富研发经验与行业资源的 CRO 龙头 有能力向产业链上下游延伸,采用股权投资等方式积极培育早期研发企业, 分享更高的收益。 免责声明:自媒体综合提供的内容均源自自媒体,版权归原作者所有,转载请联系原作者并获许可。文章观点仅代表作者本人,不代表新浪立场。若内容涉及投资建议,仅供参考勿作为投资依据。投资有风险,入市需谨慎。

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