从「豆浆疗效研究」看新冠肺炎临床试验开展乱

从「豆浆疗效研究」看新冠肺炎临床试验开展乱象

根据中国临床试验注册中心网站公开信息,截至 2 月 28 日 10 时,已经有累计 277 项 COVID-19 相关临床研究注册开展,其中有 164 项为干预性研究。


非常时期,各类手段被纷纷注册为干预性研究,探究对 COVID-19 的治疗效果。很快,大量研究被发现存在干预措施依据不足、研究样本量过小等问题。其中有一个格外受人关注的「大豆水提取物对新型冠状病毒肺炎的临床疗效研究」。


大豆水提取物对 COVID-19 临床治疗的研究


啥是大豆水提取物?从试验的具体描述来看,就是「豆浆」。


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目前,这个试验此前的网传版本在临床试验注册中心的网站上已经检索不到了。不过,有一个同单位、试验设计非常相似的临床试验还能检索得到。


这个研究到底靠不靠谱?就让我们用开展临床试验的思路来分析一下。




豆浆是个好的干预措施吗?


首先,有科学证据表明住院营养支持可以改善患者预后,这也是为什么围绕这一话题诞生了「临床营养学」这门学科。所以研究让病人保证营养、补好身体能不能让他好得更快,并不是不可以。


人体大量组织结构需要由蛋白质参与建设。在人体感染新冠病毒的疾病状态下,病毒会在肺部烧杀抢掠,破坏蛋白质参与搭建的细胞组织,此时,机体需要使用比平时更多的各类氨基酸、脂质等营养素合成新的组织结构,修复疾病造成的损伤。


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人民卫生出版社《医疗膳食学》中关于肺炎的治疗膳食的章节就提到:「肺炎……其病理改变和临床特征均提示机体能量和蛋白质消耗增加」。


所以,为患者保证结构合理、种类多样的均衡膳食,或使用特殊医学用途配方食品,或对消化功能无法支撑合理肠内营养的病人使用静脉输注肠外营养液都是有助于临床治疗的。


但是,合理营养能改善预后,并不意味着我们可以随便挑选一种食物作为干预措施,开展临床试验。干预措施的设计,应该符合目前的科学进展。


豆浆确实富含大豆蛋白,但豆浆所含的大豆蛋白是半完全蛋白质,需要和能够补上其氨基酸短板的谷类食物混合食用,才能最大化利用其蛋白质营养价值,为病人的康复提供良好的蛋白质供给。


如果没有这些辅助的食物帮忙堵上氨基酸短板,那么豆浆的补充蛋白质的作用就会有限,很多氨基酸会被脱掉氨基当柴烧,活活浪费。


换句话说,从营养学的角度来看,这里的豆浆干预效果依赖于其他变量,而这个其他变量在小样本、不对受试者设盲、无饮食管理的组内很可能分布不均,造成混杂偏倚。


斗牛游戏大全手机版事实上,如果医院有营养科且患者消化功能正常,干预措施可以是直接让营养科的临床营养师根据病人病情设计搭配好的盒饭;如果医院没有营养科,或者患者消化能力不足,也可以用特殊医学用途配方食品甚至肠外营养液。


无论选择哪一种,都比用豆浆这种营养素组成有短板的单一食物干预要好得多。


不过,疫情之下,也有可能存在医院营养科没有开工条件、医院食堂暂未复工的情况;或者也可能存在医院物资经费不足、武汉封城、快递停工等原因,导致无法购买特医食品和肠外营养液的情况。


在这种情况下,如果试验设计选择如最初网络流传版本那样,用高浓度豆浆代替以上措施来给病人补充营养,假设每个病人都还在坚持每天吃足量米面,那么豆浆干预也许还可以勉强看作一种困难条件下的务实做法。


但事情并没有这么简单。在这个试验研究目的中,非但一个字也没有提营养相关的内容,反而还出现了一个词「烟草胺」。


豆浆「烟草胺」的立论靠谱吗?


豆浆试验的「研究目的」一栏是这样写的:「大豆水提取物含有的天然产物烟草胺,已被证明能够抑制血管紧张素转换酶 2 (ACE2),IC50 为 76nM。ACE2 是非典型肺炎 SARS 和 COVID-19 与宿主细胞融合的关键因素。我们假设大豆水提取物可能为抗 COVID-19 感染的主要疗法,因此我们提出大豆水提取物用作抗病毒疗法,并将其用于临床试验。」


让我们来复习一下循证医学证据等级分级。


牛津医学证据分级一共 5 级,证据效力最高的是 1a 级,最低的是5级。高质量 RCT 大约能有 1b 级效力,低质量 RCT 最低也能有 2b 级;体外试验则是垫底的 5 级。


在这个研究的立论中,「ACE2 活性抑制」现有证据仍处于体外试验阶段,证据等级极低,处于第 5 级。


牛津医学证据分级


也许是试验设计者希望观察豆浆是否能帮助患者痊愈,但又担心在他人眼里豆浆看起来太普通,所以选了 ACE2 作为支持。


但事实上,在 PubMed 上用 pneumonia protein intake 一搜就能搜到一大把 RCT 证据,如果我们通过蛋白质营养这条理由建立研究假设,这个试验的现有依据至少能排进循证金字塔 2a~2b 级,比这个临时拉出来背书的第5级的 ACE2 要靠谱得多。


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除了立论依据非常不靠谱之外,这个试验的盲法也让人迷惑。


在第一次提交版本中,试验设计者在随机方法中表示豆浆干预「对受试者、医疗人员、研究工作人员均设盲」——这是当大家都没喝过豆浆,不知道豆浆的滋味是什么吗?


不过,试验最新版本已经对这段进行更正,去掉了这个完全不可能的盲法叙述。也许在初版的描述中,是试验设计者一时疏忽误写了吧。


情况紧急,不能成为践踏循证的理由


为什么我们要在这里谈论豆浆疗效研究的科学依据?


当我们看到一哄而上开展的两百多种临床试验时,我们需要明确一件事:临床试验通常是排他的。


也就是说,如果一个新冠肺炎患者参加了一项干预试验,那么,TA 就不能再参加其他的干预新冠肺炎的试验。


而临床试验往往都需要足够的样本量才能得到结论,因此,如果研究者无法招募足够的患者参与试验,就会迟迟无法得到结论。


目前,新冠肺炎患者资源极其宝贵,如果这些患者都被支持证据很少、成功可能性非常低的试验抢走了,那么就会耽搁真正有科学意义的试验招募病人的进度,这些试验得到结论的时间就会被延后。


这样一来,「真正可能救命的药物」能拿到「确实能救命」的试验结果证明疗效的时间就会被拖延,这就有可能耽搁全球患者的治疗。


2 月 24 日晚,在世界卫组织北京新闻发布会上,Bruce Aylward 博士就谈到:「我们向全球提出的最后一点建议是……研究项目应该有优先次重,以便快速地掌握知识以进一步阻断病毒传播,进一步降低重症率及病死率。目前只有一种药可能有效,就是瑞德西韦。比如我见到研究人员曹彬说现在招募病人变难了,不仅是因为病例减少,而是同时还在开展其他实验研究,而这些并未见得有多么大的希望。所以我们需要开始优先那些可能帮助我们更快挽救生命的研究项目。这不是中国独有的问题,也是全球的问题。」


中国科技部社会发展科技司司长吴远彬于 2 月 28 日表示,太多的药物试验可能浪费资源,甚至影响患者治疗。


此外,「豆浆」作为一种食物,好歹还算无毒无害,但对于那些本就可能有副作用的处方药物,如果在缺乏足够严谨假设前就贸然投入临床试验,还可能导致入组的病患不仅得不到有效治疗,还可能受到伤害。


所以,强调基于循证思想尽可能提出靠谱的研究假设,严谨科学地设计临床试验,绝不是自缚手脚,而是对全国乃至全球病人的健康负责任。


此前,一批卫生统计学与流行病学专家曾共同发布《关于科学、规范、有序地开展新型冠状病毒肺炎相关临床试验的建议》,呼吁「研究者需要自律,严谨科学地设计临床试验,避免利益冲突。越是在困难的时候越是要坚守循证医学的底线,一切为患者康复着想,一切为了让疫情得到有效的防控出发。」


疫情当前,作为医学专业人士,我们更应该沉着冷静,严谨自律。情况紧急,不能成为践踏循证的理由。


本文作者:KellyWeaver


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文章来源:丁香园


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